Tüp bebek ve kısırlık ile ilgili sürekli bilimsel gelişmeler olmaktadır. Bilimsel yeniliklerin insanlara uygulanabilmesi için birçok aşama vardır. Uygun hayvan modellerinde denenen bilimsel gelişmeler, daha sonra insan modellerinde denenmekte bunlara faz I, II, ve faz III çalışmaları denmektedir. Ancak bu aşamaları geçen bilimsel yenilikler, hekimlerin rutin kullanımına yani hasta tedavilerine girebilmektedir. Bir bilimsel buluşun bu aşamaları geçmesi yılları bulmaktadır. Günümüzde hayvanlarda yapılan bir araştırma ile bulunan bilimsel bir gelişme hemen medyaya yansımakta sanki insanlara uygulanacakmış gibi yanlış anlamaya yol açmaktadır. Bu haberi duyan hastalarımız ertesi gün hekimlere böyle bir gelişme olmuş bize uygulayın talebinde bulunmaktadırlar ki bu uygulaması olmayan bir yöntem olmaktadır. Örnek olarak farelerde kök hücreden sperm elde edildiğinde ve bu haber medyaya yansıdığında spermi olmayan(azospermi) hastalar hemen bizlere başvurarak bu tedaviyi istemektedirler, halbuki bu tedavinin insanlara uygulanması önünde bir çok engel vardır; henüz insanlarda ki bilimsel çalışmalar yapılmamıştır ve bunlar bittiğinde de etik sorunların halledilmesi gerekecektir. Klonlama, kök hücrelerden sperm ve yumurta oluşturma, gen tedavileri gibi bilimsel yöntemler henüz insanlarda uygulaması olmayan yöntemlerdir.

Bu yazı da tüp bebek konusunda insanlarda uygulanabilir hale gelmiş, yani rutinde ulaşma şansı olabilen yeni gelişmeler anlatılacaktır.

TÜP BEBEKTE KALİTELİ SPERM SEÇİMİNDE YENİLİKLER

Sperm mıknatısı: Bu testlerde gaye döllenme için en uygun spermin seçilmesi esasına dayanır.Spermlerde bulunan bazı proteinlere bağlı seçme işlemi mantığına dayan testlerdir. Yale Üniversitesi’nde 2004 de geliştirilen ve normal olan spermlerin ‘HspA2' adındaki proteine sahip olması nedeni ile oluşturulan bir cam bloğa yapışması testi ile spermler seçilebilmektedir. Ayrıca İnsan yumurtasını çevresinde hyaluran adı verilen ve spermle birleşmesini sağlayan bir madde vardır. Olgun ve hareketli spermin hyalurona tutunabilmesi için üzerinde bazı algılayıcıların bulunması gereklidir. Sperm olgunluğunun ve şeklinin, hyalurona tutunabilme kapasitesiyle doğru orantılı olduğu görülmüştür. Spermin bu özelliğini test eden,ve bilimsel ismi sperm hyaluronan binding assay, kısaca HBA olan bir testi ile sperm seçimi yapılabilmektedir.Bunun için hazır testler vardır, bu şekilde bir anlamda yumurtaya bağlanma yeteneği daha yüksek olan spermlerin seçilerek tüp bebekte kullanılmasının başarı şansını artıracağı iddia edilmektedir.

Sperm seçiminde IMSI(Intra-sitoplazmik morfolojiye göre seçilmiş sperm injeksiyonu): Normal tüp bebek mikroskopları ile karşılaştırıldığında özel büyütme teknikleri kullanarak spermlerin incelemesine imkan sağlayan bir yöntemdir. Standart mikroenjeksiyon uygulamalarında canlı sperm hücresi en fazla 400 kat büyütülmektedir. Bu yöntemde, kullanılan büyütmeler 6000 ve üzerine çıkarak şekilsel olarak en iyi spermlerin seçilmesine imkan sağlamaktadır. Bu gelişmiş yöntem sayesinde sperm hücresinde bulunan ve kromatin stabilizasyonunu bozduğu bilinen vakuol (etrafı zarla çevrili boşluklar) gibi bazı hücre içi yapıların tespit edilmesi olası olup, bu defektleri göstermeyen ya da en az defekt gösteren spermler ile ICSI(mikroenjeksiyor) yapılarak döllenme, implantasyon ve gebelik oranlarını artırıp, erken dönem düşük riski ise azaltılabilir.

Mikroçip yöntemi:Sperm seçiminde kullanılan bu yöntem özellikle yöntemin geliştirilmesinde etkisi olan bir Türk bilim adamı (Utku Özcan) nedeniyle ülkemizde populer olmuştur. Mikro akışkan çip teknolojisi ile spermler arasından DNA yapısı en ideal olan spermlerin seçilmesi ve yumurtanın bu sperm ile döllenmesi ile iyi embryo oluşması ve iyi gebelik oranı yakalanması amaçlanmaktadır. Küçük kanalcıklar ile iyi spermler ayrılmaktadır. Hayvan deneylerinde iyi sonuçlar vermiştir. Henüz dünyadaki bilimsel otoritelerin kabul edeceği insanlar üzerinde yapılmış ciddi bilimsel bir çalışması yoktur. Firmanın ticari web sayfasında (https://koekbiotech.com/fertile-plus/ ) da görüleceği üzere tüm veriler laboratuvar çalışmaları üzerinedir, yani laboratuvarda sperm chip yöntemi ile elde edilen spermler daha iyi görülmüştür, ancak tüp bebekte bu yöntemin uygulaması ile gebelik oranı artmış mıdr? Bu soru çalışmalar sonrası ortaya çıkacaktır.

Sperm chipinin ticari olarak satılması dolayısı ile medya etkilenerek, tüp bebek merkezlerine sperm chip i satılmaya çalışılmaktadır. Yöntem her tüp bebek merkezinde uygulanabilir ticari olan satılan bir kittir. Ancak gebelik oranı üzerine etkileri var mı henüz bilinmemektedir. Ülkemizde ticari firmanın gayretleri ile aşılama yapılan hastalarda bile kullanan hekimler vardır. Hastalardan gelen yoğun ilgi nedeniyle tüp bebek merkezleri sperm chipinin fiyat farkını alarak isteyen hastalara sperm seçimini bu yöntemle yapmaktadırlar, ancak tüp bebek başarısı üzerine etkisi şu anda belli değildir.

ROSI( round spermatid injection):Aslında yeni bir uygulama değildir, 15-20 yıldan beri bilinmektedir.Son günlerde tekrar gündeme getirilmiştir. Tıkanıklığa bağlı olmayan azospermi( menide sperm olmaması) durumunda ameliyatla testis dokusundan sperm alındığında bunlar sperm hücresini olgunlaşmamış şekilleri olan spermatidlerdir. Bunların yumurtaya injekte edilmesine round spermatid injection (ROSI) or elongated spermatid injection (ELSI)  ismi verilmektedir. Ancak bu injeksiyonlar sonrası problem yumurtanın aktive olarak döllenip bölünememesidir. Yapılan çeşitli çalışmalar ile ROSI ve ELSI sonrası yumurtaya bazı maddeler injeksiyonuu veya elektrik akımı verilmesi ile aktivasyon sağlanarak yumurtanın bölündüğü ve embryo geliştiği görülmüştür. ROSI nin başarısı ELSI den daha düşüktür.ROSİ sonrası % 21.8 dölleneme ve % 2.8 gebelik oluşmuştur. Ancak daha sonra Japonya’dan Tanaka ve arkadaşları ROSI sonrası 14 bebeğin doğduğunu 2015 yılında rapor ettiler. Tanaka ve arkadaşları önce testisten ameliyat ile sperm ana hücrelerini aldıklarını bunları dondurup sakladıklarını ve daha sonra çözdükten sonra dikkatlice round spermleri seçtiklerini, farklı bir yöntem olarak round spermleri yumurtaya enjekte etmeden  10 dakika önce yumurtaları elektrik akımına maruz bıraktıklarını böylece yumurtaların aktive olduğunu  ve bundan sonra gebelik oluştuğunu bildirmişlerdir, yani onların yöntemine “ROSI + elektrik akımı” denebilir. Araştırmacılar  12 kadından alınan 734 yumurtaya bu işlemi yaptıklarını ve sonuçta 14 bebek doğduğunu bildirmişlerdir.Saygın dergilerden birinde(J.Urology) bu çalışma ile ilgili editor şu yorumu yapmıştır: (Editorial Comment by  Craig Niederberger, MD: For those men with complete maturation arrest after meiosis the idea of injecting haploid but immature sperm cells into ova has held tantalizing promise. Unfortunately reports of success to date have been few and/or unreliable. Coming from a highly active and well known laboratory with a track record of success in challenging techniques related to gamete micromanipulation, this series of babies born following round spermatid injection demonstrates that this form of therapy is here and now.)

Özetle dünyanın diğer  saygın laboratuvarları da “ROSI + elektrik akımı” sonrası aynı sonucu elde ederlerse o zaman buna inanırız yorumu yapılmıştır.

Ülkemizde de yıllardır döllenmeyi aktive etmek için yumurtalara elektrik akımı uygulayan klinikler vardır, ancak sanıyorum Japon araştırmacıların farkı döllenmeden 10 dakika önce bu işlemi yapmalarıdır. Yöntemin dünyada ki diğer bağımsız  tüp bebek merkezlerince doğrulanmadığı sürece rutin kullanıma girmesi zor gözükmektedir.

EMBRYO SEÇİM TEKNİKLERİNDE YENİ GELİŞMELER

Tüp bebek uygulamalarında başarıyı artıran en önemli faktörlerin başında kaliteli bir embriyoyu seçerek bunun anne adayının rahmine transfer etmek gelir. Klasik olarak kaliteli embriyoyu mikroskop altında embriyonun hücre sayısı, şekli, bölünme hız gibi şekilsel özelliklerine göre seçilmektedir. Bu seçim esnasında embriyonun genetik yapısına, kromozomlarına bakma şansı olmamaktadır. Mikroskopta şekli çok güzel görünen bir embriyoda aslında kromozomal anormallik olabilmektedir. Tüp bebekte ki gelişmelerin büyük bir kısmı embriyo seçimi üzerine yoğunlaşmış olup yeni yöntemlerle en sağlıklı ve rahime tutunma şansı en yüksek embriyo seçilmeye çalışılmaktadır. Bu yöntemlerden en ileri çıkanlarına yakından bakalım.

Metabolomiks ile embriyo seçimi : Bu yöntemde embriyonun metabolizması sonucu dışarı attığı atıklar değerlendirilerek embriyo hakkında fikir sahibi olunmaya çalışılmaktadır. Bir anlamda bir insanın kan, idrar tahlili gibi düşünülebilir. Embriyolar tüp bebek laboratuarında besiyeri dediğimiz sıvılar içerisinde büyürler, bu sıvı içerisine kendi metabolizması sonucu ortaya çıkan çeşitli atıkları(metabolitleri) atarlar. İşte bu sıvıdan alınan örnekler incelenerek bu embriyonun kalitesi hakkında fikir sahibi olunabilmektedir. Bu buluş ticari bir kit haline getirilerek pazarlanmıştır. Bir cihaz içerisine her bir embriyodan alınan örnek kartuşlarla konmakta ve o embriyo hakkında fikir sahibi olunabilmektedir. Ancak uygulamada iddia edici gibi çok çarpıcı bir sonuç ortaya çıkmadığından çok fazla yaygınlaşamamıştır. Unutulmamalıdır ki her yöntemin bir bedeli vardır ve bu da tüp bebek yaptıran çiftin cebine yansımaktadır. Bu maliyet verdiği bilgiye değer ise kullanımı yaygınlaşabilmektedir.

Embriyo İzleme Sistemi (embryoskop) : Klasik tüp bebekte yumurtanın döllenmesi, bölünmesi ve çoğalması mikroskop altında belli aralıklarla bakılarak incelenmektedir. Embriyonun döllenme süresi (16-19 saat) , bölünme süresinin embriyonun kalitesini ve dolayısı ile rahime tutunma şansını artırdığı iddia edilmiştir. Bu amaç ile tüp bebek laboratuvarında embriyoların konduğu 37 dereceye ayarlanmış inkübatörlerin içerisine bir video kayıt ve kamera sistemi konulmuştur. Böylece yumurtanın kaçınıcı saatte döllendiği, kaçıncı saatte 2 hücre, 4 hücre olduğu bilgisayarda bulunan bir program aracılığı ile tespit edilebilmektedir. Bu veriler sonucuna göre de sağlıklı embriyo seçimine fayda sağlanmaktadır. Embriyo izleme sisteminin seçtiği embriyoların 5. gün embriyosu olan blastokiste gitme şanslarının daha yüksek olduğu görülmektedir. Ancak bu seçimin klinik gebelik ve doğum oranları üzerine olan etkileri henüz net değildir. Tüp bebekte ki yöntemin canlı doğum oranını artırmadığı sürece net bir etkisinden bahsetmek mümkün olmamaktadır.

Preimplantasyon Genetik Tanı (PGS) : Embriyolar rahime konmadan önce 3. gün bir veya 2 hücrenin örneklenerek embriyonun kromozomlarına bakılması uzun süreden beri gerekli görülen durumlarda tüp bebek laboratuvarlarında uygulanmaktadır. Eğer tekrarlayan bir tüp bebek başarısızlığı veya ailede bilinen bir genetik hastalık var ise bu yöntem uygulanmaktadır. Bu durumda en sık anormallik görülen kromozomlara, 3, 5 veya 9 adet kromozoma bakılmaktadır. Embriyodan 3. gün biyopsi yapılmakta ve sonuçlar tüp bebek açsından uzunca sayılabilecek bir sürede 1-2 günde çıkabilmektedir. Halbuki insanda 46 çift kromozom vardır, bunların hepsine klasik yöntemler ile bakılması mümkün olamamaktadır. Ayrıca 1-2 günde sonucun elde edilmesi laboratuvarda embriyo beklediği için uzun bir süre olmaktaydı.

Geliştirilen yeni yöntem ile (comparative genetic hybridization-CGH) ile tüm kromozomlara 3-4 saat içinde bakılabilmektedir. Bu yöntemin avantajı hem tüm kromozomlara bakması hem de çok kısa sürede, 12 saatte sonuç verebilmesidir. Böylece klasik yöntemler ile bakılamayan diğer kromozomlara da bakma şansına sahip olunmuştur. Zellikle tekrarlayan tüp bebek başarısızlıklarında CGH ile yapılan tüm kromozom taramasının gebelik şansının belirgin olarak artırdığı görülmüştür.

RAHİM İÇİ TEDAVİLER

Son yıllarda tekrarlayan tüp bebek başarısızlığı olan veya rahim zarı adını verdiğimiz endometriumun ince kaldığı durumlarda rahim içerisine çeşitli ilaç uygulamaları yapılarak başarılı sonuçlar alınmaktadır. Bu tedaviler ya yumurtlama tedavisi sırasında veya yumurta alırken bazen de hemen embriyo transferi öncesi yapılmaktadır. Eskiden dokunulmaz kabul ettiğimiz rahim zarına günümüzde uyguladığımız lokal tedaviler ile başarı şansını artırabilmekteyiz.

İLAÇSIZ TÜP BEBEK

Daha çok özel bir hasta grubu olan polikistik over rahatsızlığı olan kadınlar için geliştirilmiş bir yöntemdir. Vücut dışında olgunlaştırma(IVM-invitro maturasyon) denen bu yöntemde yumurtalar 4-5 günlük tedaviden sonra vücut dışına alınmakta ve laboratuvarda yumurtaların bulunduğu besiyeri içerisine yumurtayı geliştiren bu ilaçlar konarak dış ortamda yumurtalar geliştirilmektedir. Zira polikistik over durumunda tüm yumurtalar aniden büyüyebilmekte ve kontrolü zor olabilmektedir. IVM bu grup hasta için iyidir, normal yumurtalık cevabı olan hastalarda da uygulanabilse de dünyada normal grup için tercih edilmemektedir.

MİNİ TÜP BEBEK

Özellikle ileri yaşta olan veya yumurtalık rezervi az olan kadınlarda klasik tüp bebek tedavilerine cevap vermeyen hastalara daha basit yumurta uyarıcı haplar verilerek yumurta gelişmesi sağlanabilmektedir. Burada amaç vücudun kendi FSH hormonunu uyararak yumurta gelişimini sağlamaktır. Yine özel bir grup için geçerli yöntemdir. Genç hastalar içinde uygulanabilse de pek tercih edilmezler.

GEBELİK AŞISI( TÜP BEBEK AŞISI)

Aslında yeni ve çok sık kullanılan bir yöntem değildir. 2006 yılında denenmiş ve özel bir hasta grubunda kısmen faydası olmuş, bu yüzden tüp bebek rutin uygulamasına girememiştir. Tekrarlayan tüp bebek başarısızlığı olan ve 40 yaş altındaki hastalarda kadının kanı alınarak dışarıdan bir işlemden geçirildikten sonra rahim içerisine verilmesidir. Yumurta toplama gününde kadından kan alınmakta ve özel işlemlerden geçirilerek monosit denilen beyaz kan hücreleri ayrılmakta ve bu hücreler özel kültür ortamlarına konularak çoğaltılmaktadır. Hücre kültürü denilen bu işlem özel inkübatörlerde ve üretme sıvılarının yardımı ile yapılmaktadır. Hücre üremesinin uygun, devamlı olması ve istenilen maddelerin yeterli miktarda salınabilmesi için gerekli hormonlar da ilave edilmektedir. İki günlük kültür sonrasında rahim içine embriyo tutunmasına yardımcı olacak sitokinler denen maddeler ve büyüme hormonları monositik hücrelerce salınır ve üreme sıvısında birikir. Gebelik aşısı olarak ta adlandırılan sıvı embriyoların rahim içine konulacağı günden bir gün önce veya aynı gün rahim içine verilir. Kadının bağışıklık sistemini etkileyerek embriyonun tutunma şansın artırdığı iddia edilmektedir.

Ayrıca tekrarlayan tüp bebek başarısızlıklarında kadının kanında bağışıklık hücrelerinin alt gruplarına ( CD 50/CD80) bakılarak bunların oranları değiştiğinde, doğal olarak artmış öldürücü hücreler( Natural Killer-NK) artışı ön görüldüğünde; kortizon, bazı hücre uyarıcı ilaçlar, yağ solüsyonları gibi tedaviler denenmektedir. Bunlar net sonuçlar vermediği için deneysel tedavilerdir.

Bilimin her alanında olduğu gibi tüp bebek konusunda da sürekli bilimsel gelişmeler olmaktadır. Ancak bunların günlük pratiğe girmesi için zaman ihtiyaç vardır. Hastalarımızın gebe kalma şansını artıracak yöntemleri ülkemizde başarı ile uyguluyoruz. Eski kullanılmış veya bilinen yöntemler zaman zaman yeni gelişme gibi sunulabilmektedir. Unutulmamalıdır ki teknolojiyi üreten ülkeler hemen bunu pazarlayarak kazanç sağlamaya çalışmaktadır ve böylece hemen elimize ulaşmaktadır. Yeni bir yöntem eğer hastaya fayda sağlıyor ise veya ödenen maliyet elde edilecek faydaya değiyorsa uygulamaya sokulmalıdır.

Etiketler : yeni tüp bebek yöntemleri , tüp bebek tedavisinde yeni yöntemler , yeni tüp bebek tedavileri